Alterando las funciones celulares: Como establece Legionella su nicho de replicación

Legionella pneumophila fué reconocida como patógeno en 1976 a consecuencia de infectar más de 200 personas que se encontraban en una convención de la Legión Americana en Filadefia (EEUU), llevando a la muerte a 34 de ellas. Legionella se transmite por medio de aerosoles y se aloja en conductos de ventilación, incluyendo las torres de enfriamiento de los sistemas de aire acondicionado centrales, y reservorios de agua naturales. La enfermedad del Legionario produce neumonía y fiebre de Pontiac, siendo similar a la influenza aguda.
Legionella invade macrófagos y dentro de ellos forma una vacuola especializada llamada “Legionella-containing vacuole” (LCV) a la cual llega explotando la actividad de la proteína celular Rab1 para dirigir la maduración de la vacuola hacia una organela derivada del retículo endoplásmico que permite la replicación intracelular.

En dos trabajos publicados, casi simultáneamente, en Nature y Science se muestra como Legionella utiliza Rab1 para formar las LCVs. Las proteínas celulares Rabs unen GTP y median numerosos procesos de tráfico intracelular como la formación de vesículas, el transporte de dichas vesículas entre compartimentos celulares y la fusión de vesículas con membranas. Las proteínas Rab son activadas por la unión de GTP e inactivas cuando tienen GDP. La activación es mediada por enzimas GEFs que intercambian el GDP por GTP y la inactivación por GAPs que colaboran con al hidrólisis del GTP a GDP. La GTP-Rab activa se une a la membrana por medio de dos grupos hidrofóbicos prenilo donde organiza la formación de microdominios en la membrana. Luego GAP estimula la hidrólisis de GTP a GDP y la GDP-Rab inactiva es extraída de la membrana por una proteína citoplasmática llamada GDI. Finalmente, el ciclo se completa por el factor GDF que libera a Rab de GDI y, GEF que intercambia el GDP por GTP.
Ambos trabajos demuestran que la proteína DrrA/SidM de L. pneumophila posee ambas actividades, GDF y GEF, dirigida hacia Rab1. Los trabajos previos han demostrado DrrA recluta Rab1 a las LCVs y que la región C-terminal de DrrA tiene, in vitro, actividad GEF específica para Rab1. Pero, in vivo, dicha región no es capaz de reclutar Rab1. En los mencionados trabajos se demuestra que la región N-terminal tiene actividad GDI hacia Rab1. Lo cual explica porque la región C-terminal sola es incapaz de reclutar a Rab1. La GDP-Rab1 se une a GDI y debe ser liberada por GDF para luego ser activada por GEF. Mientras que las células eucariotas estas actividades se encuentran en dos proteínas independientes, en Legionella ambas actividades se encuentran en una misma proteína. Más aún la proteína GDF, luego de liberar a Rab de GDI, es capaz de localizarla en una membrana determinada. Además en Ingmundson et al encuentran a la proteína LepB que posee actividad GAP, capaz de estimular la hidrólisis de GTP a GDP, específica para Rab1. De esta manera, Legionella posee varias proteinas que son exportadas por el sistema tipo IV, Dto/Icm, capaces de realizar un ciclo completo de la proteína Rab1, reclutándola para formar un microdominio de membrana funcional y desensamblar dicho microdominio cuando sea necesario.
Este es un ejemplo más de funciones celulares que son subvertidas y/o aprovechadas por los patógenos para establecer nichos de replicación protegidos del sistema inmune.

Legionella pneumophila proteins that regulate Rab1 membrane cycling
Alyssa Ingmundson, Anna Delprato, David G. Lambright & Craig R. Roy
Nature 450:365 (2007)

El comentario en:
Pathogen drop-kick
Suzanne Pfeffer
Nature 450: 361 (2007)

A Bifunctional Bacterial Protein Links GDI Displacement to Rab1 Activation
Matthias P. Machner, et al.
Science 318, 974 (2007)

Anuncios

3 Respuestas a “Alterando las funciones celulares: Como establece Legionella su nicho de replicación

  1. Groso!! Si bien la transducción de señlales no es lo que más me gusta, me encanta cómo las bacterias generan sus propios sistemas de exportación de proteínas. Lo que me parece extrañísimo es que lo haga por un sistema de secreción tipo IV, que usualmente lleva ADN y no por un sistema tipo III que creo es más frecuente para este tipo de respuestas. Muy bueno Gastón!

  2. Lo que se más se conoce del tipo IV proviene del Agrobacterium que secreta ADN pero también proteínas. Además los tipo IV tienen roles en infección en <>Vibrio cholera<> y <>Pseudomonas aeruginosa<>. Uan pregunta que surge al nlizar estos ejemplos de proteínas bacterianas que subvierten de manera tan exquisita la fisiología celular es cuantos años de coevolución fueron necesarios para que aparecieran estas proteínas? O fue por transferencia horizontal?Hummmm… creo que próximo blog lo hago sobre transferencia horizontal. Qué piensan? Cuál será el mecanismo más frecuente?

  3. Me parece más probable la transferencia horizontal!! Imaginate cuanto tiempo podría llevar que el gen evoluciones independientemente! Me parece más probable que haya sido transferido. La transferencia lateral de genes me parece una de las cosas más fascinantes en los microorganismos. Todos los días se descubren elementos geneticos nuevos. En la propagaciond e la resistencia a antibióticos se ve un montos, pero tambien en la adaptacion a nichos de cualquier índole!

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión /  Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión /  Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión /  Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión /  Cambiar )

Conectando a %s